Los beneficios saludables del vino

El resveratrol: una molécula clave en los efectos saludables del vino

Los avances realizados en el ámbito de la Biomedicina en las dos últimas décadas han puesto de manifiesto el enorme potencial de diferentes compuestos químicos de origen natural, algunos de ellos presentes en nuestra dieta diaria, en la prevención y el tratamiento de diferentes patologías. Entre estos productos naturales destaca el resveratrol, un compuesto polifenólico para el que se han descrito efectos tanto cardioprotectores como quimiopreventivos frente al cáncer.

¿Qué es el resveratrol?

El resveratrol (3,5,4'-trihidroxiestilbeno) es un producto natural que forma parte de una familia de moléculas presentes en algunas especies de espermatófitas, entre las que se incluyen la vid, el cacahuete, el eucalipto y la pícea. Este compuesto es sintetizado en un proceso inducido especialmente en condiciones de estrés, trauma e infección, confiriendo a la planta una protección frente a diferentes enfermedades, dadas las propiedades fungicidas que tiene esta molécula. Por todo ello, el resveratrol es considerado como una fitoalexina, es decir, un antibiótico vegetal.

La síntesis del resveratrol tiene lugar a partir de dos precursores: cumaril-CoA y malonil-CoA. El cumaril-CoA deriva a su vez del aminoácido fenilalanina, compuesto que las plantas pueden sintetizar a partir de azúcares por la vía del shiquimato. En este proceso, la fenilalanina pierde su grupo amino por desaminación oxidativa, dando lugar al ácido cinámico, el cual es posteriormente hidrolizado a ácido cumárico que a su vez será transformado en cumaril-CoA. La condensación de una molécula de cumaril-CoA con otras tres de malonil-CoA se lleva a cabo a través del enzima estilbeno sintasa. A su vez, el resveratrol puede dimerizar dando lugar a las viniferinas. Las plantas de la familia de las Vitáceas (entre ellas la vid, Vitis vinifera), poseen otro enzima, la calcona sintasa, la cual da lugar a la narigenina a través de un proceso similar al catalizado por la estilbeno sintasa; la narigenina es un compuesto precursor de la familia de los flavonoides (a la que pertenecen los taninos y los antocianos), que son los responsables de la pigmentación y del sabor amargo de la piel de las uvas.

Como se ha indicado, el resveratrol desempeña un importante papel como mecanismo defensivo contra infecciones y traumatismos, razón por la que está presente en aquellas partes de la planta en las que se ha podido producir una infección o un daño traumático, induciéndose su síntesis en respuesta a dichos estímulos. Así, el enzima estilbeno sintasa no es activo en los tejidos sanos, siendo inducido por la presencia del microorganismo patógeno. Por este motivo, se han llevado a cabo experimentos de transferencia génica para conseguir una mayor resistencia frente a infecciones fúngicas en plantas que no disponen de las maquinaria biosíntética para la síntesis de esta fitoalexina. En este sentido, la incorporación de los genes responsables de la síntesis del resveratrol a plantas de tabaco (Nicotiana tabacum), una planta que no es capaz de sintetizar este compuesto, las hace más resistentes a la infección por el hongo Botrytis cinerea.

El resveratrol y la "paradoja francesa"

Fue en el año 1992 cuando Siemann y Creasy detectaron la presencia del resveratrol en el vino. Previamente a este hallazgo, concretamente en 1963, Nonomura y colaboradores ya habían observado que esta molécula era un componente muy importante de determinadas medicinas populares orientales (caso de la planta Polygonum capsulatum, conocida en el Japón como Kojo-kon) que resultaban beneficiosas para toda una serie de enfermedades relacionadas con el hígado, la piel, la circulación y el metabolismo lipídico. Asimismo, gracias a los estudios de Langcake y Price se conocía desde 1976 que el resveratrol era sintetizado por las hojas de la vid como respuesta a infecciones fúngicas pero que, en cambio, estaba ausente en las hojas sanas.

El descubrimiento de la presencia de resveratrol en el vino tuvo lugar en un momento en el que ciertos estudios epidemiológicos señalaban que el consumo moderado de alcohol era un factor que disminuía significativamente el riesgo de enfermedades coronarias. Fue así como se acuñó el término "paradoja francesa" con el que se describía la existencia de una correlación inversa entre consumo de vino tinto y la incidencia de enfermedades coronarias, lo que hacía que en Francia la tasa de enfermedades cardiovasculares fuera sorprendentemente baja en relación al elevado consumo de grasas saturadas de origen animal existente en ese país. Pronto se sugirió que el elemento diferencial de la dieta de los franceses era su alto consumo de vino per cápita. Posteriormente se pudo comprobar que la presencia de resveratrol en el vino era probablemente la responsable de la protección coronaria observada.

La aterosclerosis es una enfermedad multifactorial que ostenta el triste record de ser la principal causa de mortalidad en los paises industrializados (alrededor de un 40% de los fallecimientos). La formación de la placa aterosclerótica o ateroma es un proceso complejo, siendo una de las principales causas del inicio de su formación la acumulación de lipoproteínas de baja densidad (LDL) oxidadas. En este sentido, la acción antioxidante del resveratrol es capaz de disminuir la oxidación de las LDL. De hecho, el mecanismo básico de actuación del resveratrol hay que buscarlo en su carácter antioxidante, lo que le permite contrarrestar los efectos que los radicales libres denominados especies reactivas del oxígeno (superóxido, peróxido de hidrógeno y radicales hidroxilo) ejercen sobre las células; estos radicales son normalmente eliminados gracias a la acción de diferentes enzimas (como la superóxido dismutasa y la catalasa), pero su acumulación excesiva (fenómeno conocido como estrés oxidativo) puede acarrear efectos deletéreos que incluyen modificaciones químicas de distintas macromoléculas. Entre estos efectos está la modificación de las LDL, que al no poder ser eliminadas normalmente son captadas por macrófagos a través del receptor "scavenger", acumulándose en estas células y dando lugar a las denominadas "células espumosas", cuya acumulación favorece la aparición del ateroma. Estudios realizados tanto en modelos in vivo como in vitro, indican que la acción antioxidante del resveratrol y de otros polifenoles presentes en el vino previene la oxidación de las LDL, al tiempo que incrementa los niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL), que tienen un reconocido papel protector frente a la aparición de enfermedades cardiovasculares, lo que explicaría el porqué un consumo moderado de vino disminuye significativamente el riesgo de padecer enfermedades coronarias.

Se ha podido comprobar que el resveratrol es asimismo capaz de inhibir la agregación plaquetaria, hecho que también contribuye a la prevención de lesiones vasculares evitando así la formación del trombo que causaría la oclusión vascular. Esta acción se relaciona con la capacidad que tiene el resveratrol de inhibir a la ciclooxigenasa, enzima que interviene en la síntesis de tromboxano A2, mediador fundamental en el proceso de agregación de las plaquetas. Por otra parte, los compuestos fenólicos presentes en el vino (en particular, el propio resveratrol) son capaces de modular la producción de óxido nítrico por parte del endotelio vascular; este compuesto, sintetizado a partir del aminoácido arginina y que está implicado en la respuesta inflamatoria, es uno de los principales responsables de la relajación vascular y además inhibe la adherencia plaquetaria al endotelio, por lo que la correcta modulación de su síntesis puede ser un factor clave en la prevención de lesiones ateroscleróticas.

El resveratrol también actúa a nivel de diferentes factores de transcripción, proteínas implicadas en el control de la expresión génica. En particular, la acción anti-inflamatoria del resveratrol se relaciona con sus efectos sobre el factor nuclear kappa-B (NF-kB), evitando su activación por parte de diferentes estímulos inflamatorios, como las citocinas factor necrótico tumoral-alfa (TNF-a) o la interleucina-1 (IL-1), y el lipopolisacárido bacteriano (LPS). Otros factores de transcripción sobre los cuales también actúa el resveratrol son la proteína activadora-1 (AP-1) o el receptor de andrógenos (AR).

El resveratrol como agente antitumoral

Al margen de los efectos cardiosaludables ya comentados, el resveratrol puede ser un agente beneficioso frente al desarrollo de otras patologías, entre ellas el cáncer. La acción quimiopreventiva del resveratrol frente al crecimiento tumoral fue primeramente observada en un modelo in vivo por Jang y colaboradores, quienes comprobaron que este compuesto inhibía la formación de tumores inducidos por hidrocarburo 7,12-dimetil-benzantraceno, un potente agente cancerígeno que actúa previa activación metabólica por parte del citocromo P450, enzima que podía ser inhibido por el resveratrol. Dado que el citocromo P450 se sobreexpresa en numerosos tumores humanos, la acción inhibitoria del resveratrol puede ser de gran importancia en la prevención del cáncer. Este estudio ha demostrado que, al menos en animales de laboratorio, la administración de resveratrol es capaz de prevenir la formación de tumores inducidos químicamente, lo que sugiere que su consumo podría guardar una importante relación con la prevención del cáncer en humanos. En estrecha relación con estos datos, se ha podido comprobar que en animales transgénicos que desarrollan tumores espontáneamente, la administración de una dieta suplementada con vino tinto deshidratado y desalcoholizado retarda la aparición y la extensión de las neoplasias.

Considerando que la carcinogénesis es un proceso en el que se alteran los mecanismos que controlan la división celular, no es de extrañar que se hayan realizado numerosos estudios encaminados a analizar cómo el resveratrol puede controlar la proliferación celular. Por una parte se ha descrito una acción inhibitoria de esta molécula sobre enzimas relacionadas con la proliferación celular, como la ribonucleótido reductasa, la DNA polimerasa y la ornitina descarboxilasa. Otro punto de actuación lo encontramos en los denominados supresores de tumores, proteínas (como la p53 o la Rb) que controlan puntos clave en el proceso de proliferación celular, evitando la proliferación de células dañadas genéticamente, promoviendo la eliminación de estás células por el proceso conocido como apoptosis o muerte celular programada.

Curiosamente, el resveratrol es solo un ejemplo de numerosas moléculas que son capaces de actuar como cardiosaludables (es decir, preveniendo patologías vasculares) y al mismo tiempo como antitumorales. En este sentido, entre las moléculas presentes en nuestra alimentación deben citarse los ácidos grasos poliinsaturados de origen marino, los compuestos organosulfurados presentes en el ajo, o el licopeno abundante en tomates. Es evidente, por tanto, que aunque las enfermedades cardiovasculares y el cáncer responden a etiologías diferentes deben existir mecanismos moleculares comunes los cuales podrían constituir futuras dianas terapéuticas.

Factores que afectan la concentración de resveratrol en el vino

El vino tinto contiene una amplia variedad de compuestos polifenólicos, procedentes principalmente de la piel y las semillas de la uva, entre los cuales se encuentra el resveratrol. De manera natural, el resveratrol puede encontrarse en forma de sus dos isómeros geométricos: trans-resveratrol y cis-resveratrol, de los cuales el primero es el más abundante en el vino. Entre los factores que determinan la presencia de resveratrol en el vino, la variedad de uva es uno de los más importantes. Algunas variedades, como la Pinot Noir, tienen unas concentraciones de resveratrol elevadas y relativamente constantes, con independencia del clima o la zona geográfica de procedencia. La uva de esta variedad tiene una piel relativamente delgada, lo que la hace más susceptible al daño traumático o a las infecciones por Botrytis. Esto explica porqué uvas cosechadas en áreas tan diversas como Australia, California o Francia presentan concentraciones de resveratrol muy parecidas. En cambio los vinos del tipo Cabernet Sauvignon presentan una variación mucho mayor con respecto a las concentraciones de resveratrol. En este sentido, los vinos procedentes de climas cálidos y secos (donde las infecciones fúngicas son relativamente escasas) presentan contenidos bajos, mientras que los procedentes de climas más fríos y húmedos presentan concentraciones mucho más elevadas. Por lo tanto, la expresión de resveratrol en este tipo de cultivo es constitutivamente baja y su inducción es proporcional al estrés ambiental.

Muchos vinos, una vez completado el proceso de fermentación, son transferidos a barricas de roble para su posterior envejecimiento. Algunos estudios han demostrado que, como consecuencia de fenómenos de precipitación, oxidación o adsorción, se produce una importante pérdida de resveratrol que afecta a sus dos isómeros. La clarificación del vino antes de su embotellado es también una técnica ampliamente difundida, y aunque la mayor parte de los agentes clarificadores utilizados parece ser que no influyen sobre el contenido de resveratrol, el tratamiento con carbón vegetal o con determinados filtros comerciales puede provocar importantes pérdidas que afectan a ambos isómeros.

Respecto al contenido de resveratrol en distintos tipos de vino, Goldberg y colaboradores han llevado a cabo estudios muy amplios que incluyen mas de 2.000 tipos diferentes de vinos de todo el mundo. En líneas generales, los vinos blancos tienen niveles bajos de resveratrol que rara vez exceden 0,1 mg/L, con la notable excepción de los Riesling alemanes, los cuales presentan concentraciones de trans-resveratrol que oscilan entre 0,75 y 1,22 mg/L. Entre los vinos tintos, los de la región de la Borgoña junto con los producidos en el estado norteamericano de Oregón (donde el cultivo de Pinot Noir es prácticamente el único) presentan las concentraciones más elevadas, seguidos por los vinos de Burdeos, los del Valle del Ródano y los del Canadá. Por otra parte, los vinos producidos en regiones secas y cálidas (Australia, Sudáfrica, California, Chile y España) presentan en general las concentraciones de resveratrol más bajas. Respecto a los vinos de nuestro país, y más concretamente los vinos catalanes, cabe destacar que se han encontrado concentraciones relativamente bajas tanto para vinos blancos como rosados; en cambio, las concentraciones detectadas en los vinos tintos oscilan entre 0,34 y 6,70 mg/L para la forma trans y entre 0,05 y 4,78 mg/L para la forma cis del resveratrol.

Además de los dós isómeros del resveratrol ya indicados, también se encuentra en las uvas y el vino el beta-glucósido del trans-resveratrol. Es interesante destacar que aquellos vinos con contenido relativamente bajo de las formas libres de resveratrol (producidos en climas secos y cálidos, como los vinos españoles) presentan altos contenidos de glucósidos, mientras que aquéllos con alto contenido en formas libres tienen unos niveles de glucósidos mucho más bajos. Todo ello sugiere que en muchos tipos de vinos existe una relación inversa entre la presencia de formas libres y de glucósidos, lo que está de acuerdo con el hecho de que las formas libres derivan, al menos en parte, de los glucósidos hidrolizados durante el proceso de fermentación.

El futuro: los ensayos clínicos

Hasta el momento, las únicas pruebas clínicas llevadas a cabo con resveratrol se han llevado a cabo sobre individuos sanos. Así, el consumo de 375 mL de vino diarios durante cuatro semanas provocó una disminución tanto de la agregación plaquetaria como un aumento de los niveles circulantes de colesterol en la fracción lipoproteica HDL (en relación con individuos que tomaron agua en lugar de vino), lo cual apoya la tesis de que el consumo moderado de vino puede conferir un cierto grado de protección frente a enfermedades vasculares. Sin embargo, los resultados obtenidos en estas pruebas clínicas encierran una importante paradoja, ya que el efecto protector se observó tanto en aquellos individuos que ingirieron vino blanco como en los que lo tomaron tinto, lo cual no deja de ser sorprendente si tenemos en cuenta que ambos vinos pueden diferir entre 10 y 20 veces respecto a la concentración de resveratrol. Por lo tanto, es difícil interpretar dichos resultados, aunque podría especularse que quizás la absorción intestinal de resveratrol sea un factor importante a tener en cuenta.

Resultará fundamental que en un futuro se lleven a cabo pruebas clínicas con individuos con alto riesgo de enfermedades cardiovasculares (con alteraciones del metabolismo lipídico o coagulopatías) o afectados por tumores. En este sentido, nuestro equipo de investigación ha podido comprobar que el resveratrol tiene un importante carácter quimioterapéutico, pues es capaz de reducir significativamente el número y tamaño de las metástasis pulmonares presentes en tumores experimentales.

Por lo tanto, es necesario señalar que estamos ante una molécula cuyo interés clínico surgió hace apenas una década y cuyo potencial terapéutico ha estimulado no solo a científicos sino a enólogos dedicados a cómo puede aumentarse su presencia en el vino. Sin duda alguna, los próximos años serán claves para poner en su sitio al resveratrol, una molécula fascinante, dado su doble acción en la prevención de los dos tipos de patologías que más mortalidad producen en el mundo occidental: el cáncer y las enfermedades cardiovasculares.